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              【安捷倫】2020 版《中國藥典》系列探討 | 來聊聊往復筒法的“那些事兒”

              安捷倫發布時間:2019/12/05 14:03 點擊: 加載中..

              在制劑研發過程中,需要通過溶出度測試評估制劑的體外溶出效果。傳統的溶出度測試方法——籃法和槳法具有一定的局限性,因此藥物研究人員提出了往復筒法。2020 版《中國藥典》即將收錄此方法,借此契機,今天我們就來聊聊往復筒法的應用及 IVIVC。

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              往復筒法是如何發展來的?

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              籃法( USP 第 1 法)和槳法( USP 第 2 法)可以評估多種 pH 介質中大多數口服固體制劑的體外溶出效果,但也存在著其局限性:

              -? 評估時難以改變介質的? pH 值

              -? 很少注意到體外評估時攪拌速度的變化

              -? 隨著制劑性能的變化,引入使用了更復雜的制劑

              研究人員也曾使用旋瓶法評估丸劑和其他固體制劑,但由于該方法勞動密集,難以實現自動化,未獲得 USP 官方認可。1980 年,國際藥學聯合會提出了往復筒法(USP 第 3 法),該方法于 1991 年被美國藥典收錄。


              圖 1. 旋瓶法儀器(左)、往復筒法儀器(中)和往復筒法工作原理(右)

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              往復筒法溶出度儀有哪些基本組成?

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              往復筒法溶出度儀由 6 根或 7 根活塞式往復運動的玻璃管組成,管內放置制劑,管的頂部和底部由篩網封閉,防止制劑中未溶解的藥物活性成分(API)漏出,且能保證最大流量的溶出介質通過,篩網目數可選(圖 2)。

              玻璃管外部為套管(溶出杯),盛放溶出介質,套管裝在水浴箱中。儀器使用時,由馬達驅動使玻璃管在套管內垂直往復運動, 可允許玻璃管逐排移動將未溶解的藥物制劑暴露于不同 pH 溶出介質中。


              圖 2. 往復筒法溶出度儀的組成

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              往復筒法溶出試驗應注意哪些問題?

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              使用前檢查

              在往復筒法溶出度儀使用之前,為保證完整性,分析人員需要做以下四項檢查:

              -? 檢查往復筒玻璃管是否有殘留物、劃痕和裂縫

              -? 檢查濾網是否損壞,尺寸是否合適,是否有殘渣、劃痕和裂紋

              -? 檢查上蓋和下蓋是否有殘留物

              -? 檢查容器溫度是否保持在 37±0.5 ℃

              配置溶出介質

              早期試驗的溶出介質 pH 值在 1.1-7.5 范圍內,緩控釋制劑可利用兩種或兩種以上的溶出介質(pH 1.1、 pH 4.5 和 pH 6.8-7.5)。有時為了模擬胃腸條件,常常需要在溶出介質中加入表面活性劑,還需要配合使用二甲硅油等消泡劑,避免產生泡沫導致溶出介質體積變化和溶出狀態混亂(類似圖 3 所示現象)。

              圖 3. 不使用消泡劑會產生大量泡沫

              模擬空腹和進食

              模擬空腹狀態時制劑可在第一排浸沒 1h;模擬進食狀態時制劑可在第一排浸沒 4h,并在第二排浸沒 1h,可以用混合密度的惰性圓珠模擬移動的食物顆粒(該條件僅作為參考)。

              往復筒法校正

              2012 年 2 月 1 日,USP 取消了 USP3 的校正片強制要求,故目前往復筒法的校正, 僅需確認其硬件的物理機械性能參數即可。

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              往復筒法有哪些優勢和應用案例?

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              往復筒法能夠改變介質的 pH 值和組成、攪拌速率、離子強度、每排運行時間、往復時間以及瀝干時間,并能夠根據需求添加表面活性劑和惰性珠子,適用于緩控釋制劑、膠囊、微丸、咀嚼片、定時釋放制劑、定位釋放制劑、遲釋制劑等藥物制劑的溶出度測試。

              案例 1:籃法和槳法測定磺胺類藥物 HPMC 骨架型緩釋片溶出曲線的區分力低,而在往復筒內使用塑料珠能更好地模擬體內產生的機械力,此時獲得體外溶出結果與體內數據一致。因此,往復筒法能更好地模擬藥物的體內溶出性能,建立體內外相關性(IVIVC)。

              案例 2:對于咀嚼片的體外溶出度測試,由于籃法和槳法缺乏機械剪切,很難將咀嚼片中的 API 分散并溶出。在往復筒中,添加玻璃珠(圖 4)可以進行更強烈地攪拌,模擬咀嚼使咀嚼片解體。

              圖 4. 往復筒中添加的玻璃珠(左為 1.5mm 珠子,右為 6.0mm 珠子)

              參考文獻:

              1. A Novel Beads-Based Dissolution Method for the In Vitro Evaluation of Extended Release HPMC Matrix Tablets and the Correlation with the In Vivo Data. The AAPS Journal, Vol. 15, No. 1, January 2013.

              2. Calibration of the USP 3 (Reciprocating Cylinder) Dissolution Apparatus. Dissolution Technologies. 1997.

              3. Evaluation of USP Apparatus 3 for Dissolution Testing of Immediate Release Products. AAPS PharmSci 2002.

              推薦閱讀:

              1. 高效、合規的多功能溶出度儀

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              2. 站在藥典身后,溶出度測定的救贖,安捷倫為您揭開往復筒法的神秘面紗

              ? ??https://www.agilent.com/zh-cn/rongchu

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